临床研究院联合眼科团队发现代谢调控糖尿病视网膜疾病炎性微环境机制

视网膜病变是糖尿病最常见的微血管并发症，是全球成年人视力丧失的主要原因之一。尽管临床上已有抗VEGF药物及玻璃体切除手术等干预手段，但这些治疗多针对疾病晚期的新生血管改变，对于疾病早期代谢紊乱和炎症驱动的病理过程尚缺乏有效认识。研究表明，糖尿病不仅仅表现为持续的高血糖状态，还伴随着氨基酸代谢等多条代谢通路的系统性紊乱。近年来，支链氨基酸（BCAAs）代谢异常被认为与多种代谢性疾病密切相关。然而，其在糖尿病视网膜病变中的代谢失调方式及潜在致病机制尚不清楚。

上海交通大学医学院附属第一人民医院青光眼一科副主任王海燕团队，联合临床研究院/疑难疾病精准研究中心线粒体代谢课题组，聚焦氨基酸代谢失调开展研究，揭示了BCAAs代谢重塑通过表观遗传机制加剧糖尿病视网膜病变炎症反应的分子机制，该工作在近期发表于Investigative Ophthalmology & Visual Science (IOVS)杂志，论文题为“BCAT1 Activation Reprograms Branched-Chain Amino Acid Metabolism and Epigenetically Promotes Inflammation in Diabetic Retinopathy”。

视网膜中存在多种细胞组分协同调控组织功能。其中Müller细胞作为视网膜中重要的胶质细胞，在维持视网膜代谢稳态与免疫平衡中发挥核心作用。该研究结合视网膜单细胞转录组和代谢组，发现Müller细胞中BCAAs代谢主要由胞浆中的支链氨基酸转氨酶BCAT1介导。在糖尿病视网膜病变状态下，Müller细胞内BCAT1活性显著增强，导致BCAAs代谢通路的异常激活。BCAT1活性增强加速了BCAAs的分解代谢，促使底物α-酮戊二酸（α-KG）的过度消耗。α-KG是组蛋白去甲基化酶的关键底物并参与表观遗传调控，其缺乏导致炎症相关基因启动子区域H3K4me3修饰水平升高，促进白介素6（Il6）、肿瘤坏死因子α（Tnf-α）等炎性因子的表达。因此，BCAT1异常激活是糖尿病视网膜病变的重要特征。糖尿病状态下BCAAs代谢重塑可通过改变组蛋白甲基化修饰加剧视网膜炎症反应。

此外，该研究还进一步鉴定出在糖尿病性视网膜病变状态下调控BCAT1活性的上游分子Polo样激酶4（PLK4），其通过对BCAT1苏氨酸333位点进行磷酸化，抑制BCAT1的酶活性。研究团队在II型糖尿病小鼠模型中采用两种BCAT1特异性小分子抑制剂（BAY-069与ERG240）进行玻璃体腔内注射，均可显著下调视网膜炎症因子表达，并减轻糖尿病小鼠视网膜的血管渗漏情况。